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應激性對動物免疫功能影響的研究進展

時間:2014-10-02 16:08:04  來源:  作者:張學英;艾洪濱; 孫西寨

應激學說是由加拿大病理學家Selye于1936年提出來的。應激是指機體遇到各種有害刺激,如缺氧、創傷、手術、饑餓、疼痛、生活環境的突然改變、精神緊張等因素時,機體所產生的非特異性應答的總和。它包括兩層含義:應激性刺激和應激性反應。凡對機體不利的,從輕微到劇烈的精神或軀體刺激都可稱為應激性刺激。機體對應激性刺激所產生的特異性應答稱為應激性反應。應激性刺激對動物的生長、行為和生理功能都產生不同程度的影響,對生理功能的影響主要表現在心血管系統、消化系統和免疫系統。現就應激對免疫系統的影響及其影響機理的研究作一綜述。

1 應激對免疫功能的影響 自1957年Marsh和Brill發現應激性刺激可提高小鼠對單純皰疹病毒的易感染性以來,大量動物實驗已證實了應激的免疫調節作用,并且證明應激對免疫的影響主要是抑制。

1.1 應激對細胞免疫的影響

大量實驗證明,應激對細胞免疫反應產生抑制。足電擊可降低大鼠NK細胞活性及淋巴細胞有絲分裂原反應,降低大鼠淋巴細胞對PHA(植物血凝素)的增殖反應,抑制巨噬細胞生成H2O2,降低巨噬細胞吞噬能力;足電擊也可降低小鼠對SRBC(綿羊紅細胞)的PFC(空斑形成細胞)反應。束縛應激可導致大鼠胸腺退化和巨噬細胞活性下降,可降低大鼠NK細胞活性及淋巴細胞有絲分裂原CoA(刀豆素A)誘導的細胞增殖能力。噪音可降低小鼠淋巴細胞的細胞毒作用。急性低氧可降低大鼠T淋巴細胞的轉化功能。手術創傷應激24 h后,NK活性,脾淋巴細胞轉化率和IL-2(白細胞介素2)誘生水平受到明顯的抑制。還有的研究者測量了一系列不同強度環境應激對細胞免疫參數的作用,結果證實非常溫和或者非常強烈的刺激均對免疫應答產生抑制作用。 以上多為物理應激。心理應激對細胞免疫也有抑制作用。如味覺厭惡性條件刺激可導致大鼠脾淋巴細胞轉化反應的抑制和外周淋巴細胞的減少。電擊裝置誘發的條件反射性應激(心理應激),以恐懼、虐待為特征的條件反射性應激同樣抑制大鼠細胞免疫功能。

1.2 應激對體液免疫的影響

應激不僅使細胞免疫功能下降,對體液免疫也有抑制作用。急性低氧下大鼠的溶血素生成和雞卵白蛋白的IgG抗體產生受到明顯抑制,脾臟單個核細胞DNA含量也下降。單純電擊和單純心理應激均對大鼠抗特異性抗原OVA(卵清蛋白)的原發性體液免疫反應有一定的抑制,但無顯著性改變,而電擊加情緒應激則可顯著降低免疫應答反應,且胸腺指數和白細胞總數亦呈降低趨勢。 心理應激對體液免疫也有影響,但目前認為焦急、緊張等心理應激主要影響細胞免疫,使T淋巴細胞活性下降,對病毒、真菌感染的抵抗力和對腫瘤細胞的監控能力下降,間接引起B淋巴細胞抗體生成能力的降低,即間接影響體液免疫,導致繼發感染。 盡管許多應激刺激抑制機體的免疫功能,但并非所有的應激刺激都導致免疫功能低下。在一定條件下某些應激刺激的作用使免疫功能增強。如在小鼠學會逃避應激刺激時,其免疫功能正常;堅持長跑鍛煉的運動員血中IL-1的水平升高㈠臨床上觀察到,良好的精神狀態使腫瘤患者的存活時間延長。事實上,其免疫功能的恢復是由于許多心理因素,如"主動性"、"預見性"及"適應性"等的作用。這些因素是現代心理治療疾病的基礎,其機理有待探討。

2 應激對免疫功能影響的機理

應激對免疫功能的影響主要是通過中樞神經系統和內分泌系統起作用的,其中細胞因子在神經系統、內分泌系統和免疫系統之間起著重要的信使作用,作用機理十分復雜。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸的中樞控制

早在上世紀初,Selye和Cannon已發現了應激可激活腎上腺皮質和髓質而分泌糖皮質激素(GC)及兒茶酚胺。近年來,國內外研究表明,應激引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸和交感神經活動的改變與免疫功能的抑制有關。 大腦的許多區域參與了外周免疫的調節,這些腦區包括下丘腦、大腦皮層、外側隔區、海馬、杏仁核等。Bouaz等研究觀察到,冷束縛應激可引起邊緣系統、室旁核、藍斑等核團的Fos表達,Fos表達被作為神經元興奮的指標。下丘腦的室旁核(DVN)是HPA軸激活的直接控制部位。在受到應激刺激時,DVN的小神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)。CRH經垂體門脈血流到達垂體,并刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH);后者經血液循環到達腎上腺,刺激腎上腺皮質合成和分泌糖皮質激素(GC)。GC對許多淋巴因子,包括V-干擾素、白細胞介素和腫瘤壞死因子等的生成都有抑制作用,還控制人周圍血中的NK細胞和巨噬細胞的活性,對B細胞激活的早期階段,如受到抗原刺激后由G0期向G1期的轉化,DNA復制和RNA的轉錄都有一定的抑制,導致B淋巴細胞數量減少。目前認為GC可能通過與淋巴細胞漿內皮質醇受體相結合,而直接對淋巴細胞起作用,使淋巴細胞數目減少,NK活性降低。實驗已證明免疫細胞上有很多神經遞質和內分泌激素的受體,這些受體的存在成為神經內分泌系統作用于免疫系統細胞的物質基礎。GC除直接作用淋巴細胞外,還可通過對其他活性物質的調控而行使免疫抑制作用。 應激除促進下丘腦分泌GC外,還促進中樞興奮性氨基酸(EAAs)的釋放,細胞外高水平的EAAs使HPA軸興奮性提高,導致血漿ACTH和GC升高,進而使機體出現生理和病理的改變。

2.2 交感神經-腎上腺髓質系統的激活

應激除引起HPA軸活動外,還激活交感神經-腎上腺髓質軸。實驗證明化學切斷交感神經,可對抗應激大鼠免疫抑制作用。所有淋巴器官和組織包括胸腺、骨髓、脾、淋巴結上均存在交感神經支配,且免疫細胞上存在。和β腎上腺素能受體結合位點,交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素(NE)和腎上腺髓質釋放的腎上腺素(E)作用于免疫細胞的。受體,對免疫功能有抑制作用,作用于βl、β2受體對免疫功能有增強作用,但在整體條件下以α受體介導的抑制效應為主。應激過程中激活的交感神經-腎上腺髓質系統釋放的兒茶酚胺類物質可直接作用于免疫器官或通過直接的神經支配而影響免疫功能。

2.3 應激免疫抑制蛋白的產生

應激免疫抑制蛋白(Immunosuppressive proten of stress,ISPS)是在應激條件下,在交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素作用下,由外周淋巴組織的T淋巴細胞產生的相對分子量為1.5×105和3.7×105的蛋白質。無論在正常還是應激條件下,ISPS均在T淋巴細胞上表達,且應激后ISPS表達量在T淋巴細胞顯著升高至正常時的3倍。ISPS在T淋巴細胞上產生后,可釋放到血液中。ISPS具有多種功能,它能明顯抑制淋巴細胞轉化,抑制體外培養的T淋巴細胞釋放IL-2,還能降低動脈血壓,并能對抗由四氧嘧啶(alloxan)所致的大鼠糖尿病的發生。

 2.4 阿片肽的參與

神經末梢有遞質共存現象,如肽類與單胺類共存等,這些肽類物質也參與對免疫系統的調節作用,如β-內啡肽(β-endorphin,β-EP)作為阿片肽家族中的重要一員,對免疫的增強和抑制作用均有報道,這可能是由于β-EP對淋巴細胞的影響有雙重效應,濃度為10-14一10-10 mol/I。時呈增強效應,而108~10-7 mol/L時呈抑制效應。應激情況下中樞β-EP升高發揮對免疫的抑制作用。β-EP對免疫功能的調節有直接和間接兩種可能。其直接作用可能是通過結合抑制性T淋巴細胞(Ts)上的相應阿片受體,加強Ts的活性,從而抑制免疫功能;也可能通過抑制淋巴細胞釋放白細胞介素2(IL-2)和IL-2受體表達而抑制淋巴細胞轉化。β-EP幾乎作用于所有的免疫活性細胞,對不同亞類的細胞作用不盡相同。β-EP還可能通過神經、內分泌系統間接影響免疫功能。

2.5 細胞因子對神經內分泌的調節

細胞因子是一類主要由活化免疫細胞分泌的活性分子,主要有IL-1、IL-2、IL-6、TNF(腫瘤壞死因子)、IFN(干擾素),它們在神經、內分泌和免疫系統之間起著重要的信使作用。近幾年研究表明,中樞神經系統(主要是神經膠質細胞)也可產生這類因子,當神經膠質細胞受到外來刺激(如損傷、感染等)時,便可產生多種細胞因子。Chikanza等發現炎癥反應釋放的炎性細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α對HPA軸均有很強的興奮作用,通過酪氨酸激酶信號傳遞系統誘導早期基因c-fos表達,即神經元興奮,從而下丘腦、垂體分泌CRH和ACTH增多。在細胞因子的調節下,神經-內分泌-免疫三者之間形成嚴密的網絡聯系,影響有機體的生長、行為和多種生理活動。

3 應激對免疫功能變化的意義

應激導致免疫系統功能變化的意義是防止應激刺激對機體的損害作用,是一種生物進化過程中逐漸建立和完善的一系列防御反應。由病原體侵入機體引起的免疫和炎癥反應,其本質是一種應激反應。盡管免疫炎癥反應是為了抵抗病原體,但若反應過強,也將給機體帶來損害,因此應激時免疫功能的改變既有有利一面,也有不利之處。當人或動物長期處在應激狀態,其免疫功能受損,使機體對細菌、病毒的抵抗力和免疫力下降,容易引起感染和腫瘤的發生,因此,如何減少這種應激的發生,以及如何使受損的免疫功能恢復,是今后醫學和社會學值得探討的問題。 無論物理應激,還是心理應激,對動物的免疫機能均會產生影響,主要是抑制性的。應激反應涉及到神經系統、內分泌系統、免疫系統的一系列活動。在中樞神經系統,大腦皮層起整合作用,而垂體-腎上腺皮質系統和交感-腎上腺髓質系統等則起執行作用。在應激源的作用下,下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH),誘導垂體分泌促腎上腺皮質激素和腎上腺皮質分泌糖皮質激素;通過交感神經的興奮,腎上腺髓質分泌兒茶酚胺類激素(主要包括腎上腺素和去甲腎上腺素)。神經內分泌激素或是與淋巴細胞上的受體結合,直接發揮對免疫功能的抑制,或是誘導T淋巴細胞分泌ISPS。細胞因子在神經、內分泌、免疫系統三者之間起重要的信使作用。應激時的免疫抑制可保護機體免受更嚴重的損傷,但另一方面可降低機體對病原體的抵抗力和免疫力,導致疾病的發生。 研究應激的目的是開發抗應激藥物和應激疾病的預防及治療。搞清應激對免疫影響的分子機理,是目前研究的主要任務。隨著細胞和分子生物學研究的進一步發展,對應激的研究必將會取得更大的進展,開發抗應激藥物和對應激疾病的治療將有美好的前景。

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